Misakımillî sınırları içinde olduğu hâlde, 20 Ekim 1921'de Ankara hükûmeti ile Fransa arasında yapılan anlaşma ve Lozan Barış Antlaşması'nda Türkiye, bazı özerk hükümler içermekle birlikte, Hatay'ın Suriye'de kalmasını kabul etmişti. Hatay'ı "Şahsi meselesi" olarak gören Atatürk, "Kırk asırlık Türk yurdu yaban ellerde kalamaz" diyerek Türkiye'nin niyetini ve kararlılığını göstermiştir. Avrupa'da 1930'ların ikinci yarısında ortaya çıkan tablo, Türkiye'nin İngiltere ve Fransa ile ilişkilerini bir ittifaka götürdü. Bu süreçte Fransa'nın Suriye'de manda idaresine son vermesini, Türkiye, Hatay konusunda bir fırsat olarak gördü. Görüşmeler sonunda Hatay, önce özerk, ardından bağımsız bir yapıya kavuştu ve nihayet Hatay parlamentosu 29 Haziran 1939'da son toplantısını yaparak oybirliğiyle aldığı bir kararla Türkiye'ye ilhak etmiştir. Suriye ile ilgisi daha önceki yıllara gitmekle birlikte, İtalya'nın bölgeye dönük faaliyetleri 1930'larda arttı. Bütün dış politikasını sömürgecilik üzerine kuran Mussolini İtalya'sı, Fransa'nın çekilmesi durumunda Suriye'ye yerleşmeyi planlıyordu. Bu nedenle 23 Haziran 1939'da Sancak meselesi hakkında Türk-Fransız antlaşmasının imzalanması İtalya Devleti ve basınını ayağa kaldırdı. İtalyan basınında, Türk-İngiliz-Fransız yakınlaşmasını eleştiren yazılar çıkmaya başladı. Asıl tepki İtalya hükûmeti tarafından gösterildi ve İtalya, Fransa'ya 10 Temmuz 1939'da bir nota verdi. Söz konusu notada, 23 Haziran 1939 tarihli Türk-Fransız antlaşmasına atıfta bulunularak, San Remo'da 24 Nisan 1920'de İngiltere, Fransa ve İtalya arasında alınan karar gereğince, İtalya'nın haberi ve rızası olmadan böyle bir antlaşma yapılamayacağını ileri sürdü. Bu nota, zaten derin bir güvensizlik döneminden geçmekte olan Türkiye-İtalya ilişkilerinde olumsuz bir rol oynadı. Aslında mesele sadece Türkiye-İtalya ilişkileriyle sınırlı değildi. İtalya'nın tepkisi Türkiye'ye olduğu kadar Türkiye-İngiltere-Fransa arasında oluşan ittifaka da yöneliktir.

XX. yüzyılın başlarından ortalarına kadar, Osmanlı Devleti ve yerine kurulan Türkiye Cumhuriyeti'nin İtalya ile ilişkileri inişli çıkışlı olmuştur. Osmanlı toprağı olan Trablusgarp bölgesine yerleşen İtalya, I. Dünya Savaşı'na da Anadolu'da toprak kazanmak için girdi. Bunun için İngiltere ve Fransa ile gizli antlaşmalar imzaladı. Fakat savaştan sonra Müttefikleri İtalya'ya verdikleri sözleri tutmadılar. Bunun üzerine İtalya, ekonomik imtiyazlar elde etmek için Anadolu'da başlayan İstiklâl Savaşı'nı destekledi. Anadolu'ya yayılma hedefine bu dönemde de ulaşamayan İtalya'da iktidara gelen Mussolini, gözünü Anadolu'ya dikti. Türkiye Cumhuriyeti, ilk yıllarında İtalya'yı en büyük tehdit olarak gördü. 1928'de Türkiye ile İtalya arasında imzalanan dostluk antlaşması ilişkileri yumuşatmakla birlikte, iki ülke ilişkileri hiçbir zaman istenen düzeye gelmedi. II. Dünya Savaşı'dan yenik ayrılan İtalya'da meydana gelen rejim değişikliğinden sonra Türk-İtalyan ilişkileri dostane bir seyir takip etti.